Assim como no clássico original de 1941, estrelado por Lon Chaney Jr., esta refilmagem também é ambientada na Inglaterra Vitoriana. Na história, Del Toro faz o papel de Lawrence Talbot, um homem que retorna da América para sua terra ancestral e no caminho é mordido por um lobisomem. Talbot começa sua assustadora transformação sob a lua cheia.